科研国家队的炼成——记上海血液学研究所30年 时间:2018-11-14

  原载于《上海市级专志·瑞金医院志》

  上海血液学研究所在国内外血液界享有崇高声誉和学术地位。在白血病基因产物靶向治疗、白血病发病原理、血液恶性疾病的系统生物学及出凝血疾病的研究方面取得了诸多重要突破。例如白血病基因产物靶向治疗方面,在国际上首次提出了全反式维甲酸和砷剂协同靶向治疗初发急性早幼粒细胞白血病,使5年无病生存率达到90%以上,成为第一个可治愈的成人髓性白血病,已在国内外广泛应用;白血病发病原理研究方面,在国际上首次提出了白血病基因组解剖学计划,从分子水平研究了慢性粒细胞白血病急变和M2b型急性髓细胞白血病的多步骤发病原理,丰富了白血病发病理论的内涵;血液恶性疾病的系统生物学研究方面,在国际上首先建立了造血干细胞基因表达谱、新基因染色体定位图谱,开创国内大规模人类功能基因研究的先河,应用大规模测序和生物信息学分析等方法,比较了正常和病理状态下造血干/祖细胞基因表达谱,为阐明造血系统疾病的发病原理提供了新途径。通过该项目的实施,集成了一批关键技术,为建立和发展我国人类基因组研究的理论和技术体系积累了经验,并成功地应用基因芯片、蛋白质谱和动物模型等技术,从系统生物学水平揭示了白血病发病和诱导分化、凋亡治疗的调控网络。

  上海血液学研究所(以下简称“血研所”),成立于1987年3月23日,由瑞金、仁济、新华、九院等4个医院的血液科和上海第二医科大学基础医学院病理生理教研室5家单位组成。至2010年,作为首席科学家承担国家高技术研究发展计划(863)、国家重点基础研究发展计划(973)、国家重大科技计划等百余项国家级课题,百余项省部委级重大课题和一大批国际合作课题。获得国家最高科学技术奖、国家自然科学二等奖、国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、长江学者成就奖、杜邦科技创新奖、教育部高等学校自然科学奖一等奖等10余项国家级和省部级重要科技奖励,以及美国通用汽车公司凯特琳癌症研究大奖、法国抗癌联盟卢瓦兹大奖、瑞士布鲁巴赫肿瘤研究大奖、法国祺诺台尔杜加科学奖等一批国际性大奖,是名副其实的“科研国家队”。

  一、艰苦创业,从血液病研究室走出的白血病治疗上海方案

  然而,在1952年时,血液病只不过是内科下的一个小分支,由于病人群体小、治疗效果差,只能与肾脏病合用一个病区,王振义受医院指派与检验科徐福燕共同主管血液组的工作。当时白血病还被认为是“不治之症”,中国急性白血病的自然生存期仅3个月左右。

  1979年,瑞金医院成立血液病研究室,由内科与儿科共建,王振义任研究室主任,儿科胡庆澧任副主任。王振义和徐福燕带领王鸿利、张利年、孙关林等年轻医生,重点研究弥漫性血管内出血(DIC)、血小板功能缺陷性疾病和白血病等血液疾病。

  据孙关林回忆:“当时血液科工作人员都是20世纪60年代毕业的,大多都是念俄文的,王老师就先开始帮助我们学习英语。他叫我去图书馆把英语版的西医内科学找出来作为学习教材。我们先在蜡纸上打字,然后再油印。王老师基本每天晚上给我们上英语课,给我们领读和讲解,就这样我们这批人的英语水平慢慢地提高了。”

  “文化大革命”刚刚结束,医院研究条件简陋,人员缺乏。四五平方米的小房间要具备诱导分化培养室、操作室和办公室功能,连最基本的超净工作台和CO2培养箱都没有,细胞培养的操作只能在细菌接种用的玻璃罩下进行,经常因污染而导致实验失败。实验用的瓶子都要科研人员自己洗。为了不影响临床工作,血液组的医生们白天看门诊,做临床工作,晚上加班加点做实验。没有设备就想方设法到其他科室,甚至其他医院去借。看荧光显微镜需要暗室,就在以前法国人用来给实习医生做实验的废弃房间里用黑布遮了块地方,一个人钻在里面看。后来病房的一个小厨房搬到其他地方去了,血液病研究室才算有了一个比较像样的房间。一年冬天的一个夜晚,陈竺在动物房作关于白血病细胞分化的研究课题,在给小鼠注射时,动物房突然断电,小鼠四处逃窜。陈竺摸着黑,趴在冰冷的地板上捉老鼠,但结果几个月的劳动成果仍然泡了汤。

  

  就在这样艰苦的环境中,王振义不断告诫大家:“科研道路上,遇到困难和挫折是再平常不过的事情,要怀着越挫越勇的精神,坚持下去。科学研究最忌讳的就是浮躁,清贫与寂寞常常是科学家最好的朋友。要想搞好科研,做好学问,就必须心存坚定执着的信仰,就必须具有锲而不舍的治学精神。”为培养年轻学生,王振义总是将学生列为论文的第一、第二作者,自己排在最后,甚至不署名。正是在这样的艰苦创业精神下,血液病研究室与其他科室和其他单位合作,相继在国内首先提纯因子Ⅷ相关抗原、凝血酶敏感蛋白,合作研究肾衰竭与凝血、中西医结合治疗感染性休克等。

  1979年,王振义将“诱导分化”确定为对白血病研究和治疗的主攻方向,在艰苦的条件下带领自己的研究生陆德炎在血液病研究室开展筛选诱导分化剂的研究工作,尝试了无数种方法,测试了无数种药品,付出了巨大的心血,却一无所获。1980年,王振义受美国Breitman和Flynn用13顺维甲酸急性早幼粒细胞白血病(APL)实验成功的启发,带领研究生黄萌珥开展全反式维甲酸(ATRA)进行体外细胞诱导分化的实验。经过8年艰苦探索,1986年,王振义和他的学生终于用实验证实ATRA可以诱导分化急性早幼粒细胞,效果远优于13顺维甲酸。

  但ATRA的毒性大于13顺维甲酸,作为一种从未在国际上报道过的全新治疗方式,应用到临床仍承受很大的压力。面对阻力,王振义在大量实验室研究的基础上,大胆提出“我有勇气,我尊重科学!”。1986年5月,王振义用全反式维甲酸成功治愈一位5岁儿童急性早幼粒白血病病人小静,这是世界上诱导分化理论让癌细胞“改邪归正”的第一个成功案例,也是血液病研究室的基础研究成果向临床转化的第一个成功案例。不仅为白血病等恶性肿瘤疾病的诊治提供全新角度和途径,也进一步开辟出血液学研究的广阔空间。

  二、合纵连横,创建上海血液学研究所

  诱导分化研究成果的取得并顺利应用于临床,离不开上海市多家医院血液科的合作帮助,也是瑞金医院血液学研究室与上海乃至全国血液界同行相互支持、相互配合的结果。为寻找适合ATRA诱导分化治疗的白血病病例、搜集临床标本,血液科的研究生们骑着自行车到处奔波,几乎跑遍全上海各大医院。王振义认识到,血液学科的发展,仅依靠个别团体和组织是无法成功的,必须站在全局考虑,充分发挥集体的力量和优势。他先是组织瑞金医院的同事们与仁济医院、长征医院、长海医院、儿童医院、华山医院等结成上海白血病协作组,搜集更多的急性早幼粒细胞白血病病例,后来又到北京等地方医院,为他们免费提供ATRA,只希望他们把用药后病人详细的病例报告反馈回来,以确认药效。他根本没有考虑知识产权问题,坚持说“发现全反式维甲酸这个药物治疗白血病,是全国医学同仁共同努力协作的一个结果”,还建议将上海第二医科大学附属医院及基础医学院原先各自独立的血液专业力量联合起来,各取所长,形成一个系统、全面的血液学科研机构,保证血液学研究继续向前发展。

  时任上海第二医科大学校长的王振义,在完成繁重的医疗、教学和行政工作的同时,开始为组建新的科研机构而不停忙碌。筹措经费、撰写报告、处理批件、与有意向的合作单位进行反复协商,王振义事无巨细,亲力亲为,终于联合上海第二医科大学各附属医院(瑞金、仁济、新华、九院)的血液科和基础医学院病理生理教研室,在瑞金医院血液病研究室的基础上联合成立上海血液学研究所,王振义被选为第一任所长。

  上海血液学研究所是上海第二医科大学第一个非政府拨款的所级科研单位。该所的一个显著特点是打破地理分隔,所内各实验室分布于学校本部和各附属医院。研究所挂靠在上海第二医科大学和上海瑞金医院,是学校和医院从事血液学研究和医疗的学术联盟。研究人员同时在大学、医院任职,这种研究—教学—临床医疗三结合的方式,把基础研究、大学教学与医疗工作紧密联系在一起,使理论研究和实际应用互相结合、渗透,共同提高。

  上海血液学研究所的成立,标志着上海第二医科大学血液学研究进入新的历史发展阶段。

  三、双翼齐飞,科学研究与人才培养并重

  上海血液学研究所取得的巨大成就得益于正确的战略规划和人才梯队建设。血研所建立伊始,王振义即确立“定位科学最前沿,瞄准国际最领先,向世界最先进发展”的理念和目标。王振义认为,医学工作者探索的是生命科学的奥秘和规律,21世纪是生命科学的世纪,因此确定这样的理念是符合时代要求的。在科研工作中,他强调创新性是科研工作的生命,只有在前人实践的基础上取得突破性科技成果,才能体现科研的价值。

  研究所成立之初,研究工作的规模和水平与国外先进水平相比存在较大差距。刚刚成立的血研所面积只有区区40平方米,研究经费和人才资源双重匮乏。由于研究所挂靠在上海第二医科大学和瑞金医院,所里没有独立的编制,没有政府行政拨款,当时只有借瑞金医院的编制和经费支持。虽拥有若干硬件装备如DNA自动测序仪和染色体自动分析仪,但缺乏生物医学研究所需的完整技术体系,经费来源也不充足,很多实验只能因陋就简。等、靠、要不行,只有在科研思路上有所创新。王振义和同事们经过精心筹划,确定包括科学基金申报、吸纳和使用等环节在内的科学基金制度。一方面通过竞争,以高起点的研究目标和优异的研究成果为基础申请各类科研基金,弥补科研经费不足;另一方面王振义认为,不断引进新的人才才会带来新的学科思想、新的研究方法、新的科学理念,进而促进血研所的不断发展。王振义创造条件吸引海外顶尖人才学成归国,带动学科向纵深发展,取得更大科技成果,进而申请到国内外更多科研经费,形成科学研究和人才资源互动发展的良性循环。

  【转化医学体系的建成】

  血研所强调实验研究与临床治疗的结合,坚持面向临床重大需求,较早在国内形成转化医学的体系。由于全反式维甲酸治疗的多数病人两年内复发,血研所于20世纪90年代中期开始对其他有效治疗APL药物的探寻。1995年,与哈尔滨医科大学张亭栋合作,应用纯三氧化二砷制剂成功治疗ATRA和化疗耐药复发以及初发的APL病人,完全缓解率达到80%,并利用现代医学生物学策略,明确砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。然而,临床实践表明,单纯砷剂治疗同样存在复发难题。2000年始,上海血液学研究所团队应用系统生物学方法对ATRA和三氧化二砷治疗APL的分子调控网络进行全面研究,在结合动物实验及随机临床对照研究结果的基础上,又开展较大规模应用ATRA和三氧化二砷联合治疗初发APL的单中心随机临床试验。一组85例初发APL病人,两药联合治疗方案显示出很好的协同靶向作用,病人的临床完全缓解率达到90%以上,5年无病生存率达到90%以上。之后,通过全国多中心临床研究,协同靶向治疗535例初发APL病人,5年无病生存率达92.9%。该治疗方案的长期安全性亦得到充分证明。此突破性成果使APL成为目前唯一能被基本治愈的急性髓系白血病,我国学者自主设计的“上海方案”在国内每年使数以千计的APL病人得到新生,目前该方案已广泛应用于世界各国,成为转化医学研究的成功范例。

  血研所牢牢把握学科发展的国际新趋势,根据血研所自身的条件和特色,不断优化学科发展战略,提出新的目标:1.将急性早幼粒细胞白血病的联合靶向治疗成功的思路进一步拓展至其他类型的白血病;2.努力挖掘中国传统医药的宝库,中西医并进,开发具有我国自主知识产权的抗肿瘤新药和治疗新方法;3.积极推进血友病甲等遗传性血液疾病基因治疗的探索性研究;4.开拓基于重编程的造血细胞的基础和临床应用研究。

  【构建杰出人才梯队】

  血研所坚持培养和引进并重的人才政策。对于血研所培养的人才,研究所领导因势利导,让青年人出国深造的愿望与血研所的学科建设目标结合在一起。在青年人通过实干崭露头角时,就支持他们参加国际会议、做短期合作研究或技术培训,让他们在国际科技舞台上认识到自己肩负的使命和责任,增强立足国内创业的信心。对于有发展潜力的优秀年轻人才,会帮助联系国外学术水平高或是需要学科交叉的机构攻读博士学位或博士后。青年人出去从事的研究课题和学习的技术方法与他们在国内已经奠定的基础相衔接,利用出国机会拓展新的知识和技能,回国后继续同一个大学科领域的工作,使得研究所的学术积累不断深厚,从而在实践中培养一批具有强烈创新意识和较强创新能力的青年才俊,其中不少人才已成为国内外知名科学家。

  1984年,在王振义的推荐下,刚刚年过30岁的陈竺、陈赛娟先后赴法国巴黎第七大学圣路易医院血液病研究所进修攻读博士。1989年7月,在国外取得博士学位的陈竺、陈赛娟夫妇放弃国外优厚的待遇回到祖国,在新成立的上海血液学研究所创建分子生物学实验室和细胞遗传学实验室,开始对全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的细胞和分子机制进行研究。

  陈赛娟回忆说:“陈竺一开始是作为住院医生到法国留学的,学习血液病最基础的诊断方法,是形态学方面的。读博士的时候,因为分子生物学实验室是一个新的发展方向,他就自己看书探索分子生物学的研究内容,那个时候在法国也才刚刚开始。我比陈竺要晚一年多出国。我们做了充分的学科发展调研和思考。当时,王老师主要做临床的研究工作,陈竺做分子生物学研究,从基因分子水平方面进行理论和实践。白血病的诊断还需要细胞遗传学,因为有一半的白血病病人可以从显微镜下看到染色体的异常,但是医院还缺乏这一方面的研究工作,所以我专门去找了圣路易医院,跟他们商量让我研究细胞遗传学方面的知识,这样我们的学科研究就比较完整。王老师、陈竺以及我把整个学科基本诊断和治疗等关键性要素建立起来,这也是进一步发展我们学科的基础。”应用分子生物学与细胞遗传学技术,他们发现某些染色体易位导致的融合基因,并在转基因小鼠身上证明这些基因具有致白血病能力。由此阐明早幼粒细胞白血病的发病原理和维甲酸诱导分化治疗白血病的作用机理。课题组很快建立检测急性早幼粒细胞白血病微小残余病菌变的方法,有效地指导临床治疗。这些发现使我国在该领域内继临床突破之后又实现基础理论的重大飞跃,使肿瘤分化疗法从纯粹的临床经验发展到科学的理论体系。为患此恶疾的白血病病人创出一条生存之路,也使我国的白血病基础研究跨入世界先进行列。这些工作的论文自1991年起在Blood,EMBOJ,JCI,PANS等杂志上刊出,引起国内外学者的瞩目,获得高度评价。

     继1995年陈竺当选中国科学院院士、2003年陈赛娟当选中国工程院院士,2015年12月,血研所培养的研究员陈国强也当选中国科学院院士。1993年攻读博士期间,他从事关于三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的基础和临床研究工作,并在Blood等国际权威刊物上发表多篇论文。他深入揭示低氧诱导因子1α(HIF1α)和去磷脂层酶1在白血病细胞分化中的作用及其分子机制;报道第一个通过结合过氧化物还原酶,诱导白血病细胞分化和清除白血病干细胞的天然小分子化合物———腺花素;报道白血病干细胞诱导形成一种新的骨髓微环境及其在化疗抗性中的作用和分子机制等。这些系统性创新工作为白血病和肿瘤的治疗提供了新的思路,产生了重要国际影响。论著被引证6000多次,连续9年(1997—2006年)在我国单篇论文被引证数排名中居前8名。

  对于引进人才,研究所千方百计为他们创造良好的工作和生活条件,在研究生招生、启动经费等各个方面给予及时的倾斜和支持,使他们尽快度过回国初期的适应、磨合期,以便早出成果。到2016年底,已引进11位中青年优秀人才,成为血研所的主力军,其中包括国家中央组织部千人计划、国家自然科学基金杰出青年基金和上海市东方学者获得者等学者。

  21世纪开始以来,血研所研究团队8人获得国家自然科学杰出青年基金,培养的博士生5人获得全国优秀博士生论文奖。在包括Nature,Science,Nature Genetics Blood ,PANS,Leukemia,等在内的国际高水平杂志上发表论文300多篇,论文引证率高达2万次以上。

  短短30年,上海血液学研究所从一个小实验室成为上海市、卫生部、教育部的重点实验室和医学基因组学国家重点实验室。从2001年起,连续3年被评为科技部国家优秀重点实验室。血液学科被列为上海市“重中之重”重点学科、“211”工程重点建设学科和国家重点学科。上海血研所的研究团队2005年和2006年先后被评为国家教育部和国家自然科学基金委员会的优秀创新群体。2001年,上海血研所荣获全国五一劳动奖章。2009年,被中央组织部、中央宣传部、人力资源和社会保障部和科技部联合授予“全国专业技术人才先进集体”光荣称号。

  上海血液学研究所坚持基础与临床相结合的转化型研究,首创的急性早幼粒细胞白血病协同靶向治疗方案被国际同行称为“上海方案”,现已在国内外广泛应用,该成果也体现了中西医学汇聚的独特优势。目前,上海血液学研究所形成了一支具有合理的专业和年龄结构的创新研究群体,培养和锻炼了一支高水平的攻关队伍,取得了具有国际领先地位的医疗科技成果,已成为我国重要的人才培养和科研创新基地。